九州体育平台网址-科学家行“李代桃僵”计,神经元得以“死而复生”

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在人体中,神经元细胞是一类普遍长寿却不会重生的细胞。它们一旦死亡就是永久性的,并会导致多种神经退行性疾病。其中,由于视神经节细胞死亡导致的永久性失明和多巴胺神经元细胞死亡导致的帕金森疾病,是最为典型的两种。

虽然“神经元细胞”死而不能复生,但科学家成功实施了“李代桃僵”之计:通过基因编辑技术改造神经胶质细胞,使其“变身”为神经元细胞。

神经元也需要“接班人”

众所周知,在人体内,细胞一旦完成分化之后,就会固定发挥某一作用,而不会随意改变。而新的细胞又由干细胞分化而来,取代那些老去的功能细胞。问题在于,很多种类的神经元细胞一旦成熟,不会有“接班”的细胞。尽管神经元的寿命可能与人的寿命一样长,但万一它们提前“下岗”,就意味着人患上了几乎不可治愈的神经退行性疾病。据统计,目前全球大约有1亿多的人患有神经退行性疾病,而且随着老龄化的加剧,神经退行性疾病患者数量也将逐渐增多。

作为眼睛和大脑的唯一一座桥梁,视神经节细胞很容易受到“侵害”,诸如缺血性视网膜病、青光眼都会导致视神经节细胞的死亡。视神经节细胞一旦死亡就会导致永久性失明。

另一种常见的老年神经退行性疾病是帕金森病。它的发生是由于脑内黑质区域中的多巴胺神经元死亡,从而导致多巴胺产生不足。治病需要治本,如何让这两种特异类型的神经元能够再生,成为全球科学家努力的方向。

上海科学家首先在这一领域取得了突破性进展。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组,运用最新开发的RNA靶向CRISPR系统CasRx,特异性地在视网膜穆勒胶质细胞中敲低Ptbp1基因的表达,首次在成体中实现了视神经节细胞的再生,并且恢复了永久性视力损伤模型小鼠的视力。同时,他们还非常高效且特异性地将纹状体内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元,基本消除了小鼠的帕金森病的运动症状。

转分化细胞重现神经元功能

神经元细胞不可替代的神话是如何打破的?

杨辉研究员介绍说,研究人员首先在体外细胞系中筛选了高效抑制Ptbp1表达的gRNA,设计了特异性标记穆勒胶质细胞的系统,然后将CasRx等所有元件包装在AAV中,并通过视网膜下注射的方式,特异性地在成年小鼠的穆勒胶质细胞中下调Ptbp1基因的表达。

大约一个月后,研究人员在视网膜视神经节细胞层发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞。而这些转分化而来的视神经节细胞,可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号。

进一步发现,转分化而来的视神经节细胞可以通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系,并且将视觉信号传输到大脑。在视神经节细胞损伤的小鼠模型中,这些转分化的视神经细胞可以让永久性视力损伤的小鼠重新建立对光的敏感性。

这一结果令人欢欣鼓舞。为进一步发掘Ptbp1介导的胶质细胞向神经元转分化的治疗潜能,研究人员使用相同的技术,特异性地将纹状体中的星形胶质细胞转分化为多巴胺神经元。这些转分化而来的多巴胺神经元同样能够展现出和黑质中多巴胺神经元相似的特性。在行为学测试中,转分化而来的多巴胺神经元可以弥补黑质中缺失的多巴胺神经元的功能,使得帕金森模型小鼠的运动障碍逆转到接近正常小鼠的水平。

这一研究成果于48日在《细胞》杂志在线发表,将为未来众多神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径。中科院院士、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心学术主任蒲慕明表示,通过基因编辑来治疗体细胞疾病不会遇到改变胚胎细胞的伦理问题,期待能将该技术应用于灵长类动物,并进一步实现临床研究。(作者:耿挺)